Cuatro clubes uruguayos han alcanzado las semifinales de la CONMEBOL Sudamericana, torneo que comenzó a jugarse en 2002 y que hasta el momento nunca ha sido conquistado por un equipo oriental.
Nacional, en la primera edición
La primera edición de este certamen se jugó en 2002 y sólo contó con la participación de 21 equipos. Los primeros uruguayos en participar fueron Nacional y Danubio, que se enfrentaron en Octavos de final: en la ida, fue empate 1 a 1 y en la revancha el Bolso ganó 2 a 0; ambos partidos se jugaron en el Estadio Centenario.
En cuartos, el equipo tricolor dirigido por Daniel Carreño superó a Alianza Lima, pero en semis cayó ante Atlético Nacional, que en las finales perdió con San Lorenzo.
El River de Carrasco en 2009
Ya con 31 participantes, River Plate y Liverpool participaron de la edición 2009. En la primera fase, el Negriazul fue eliminado por Cienciano y el equipo de Juan Ramón Carrasco superó a Blooming.
En octavos, el darsenero eliminó a Vitória (ganó 5 a 2 en el global), y en cuartos dejó por el camino a San Lorenzo. Frente al Ciclón, River había perdido 1 a 0 en la ida jugada en el Estadio Centenario de Montevideo (gol del uruguayo Pablo Pintos), pero en la revancha ganó 1 a 0 con gol de Richard Porta en el Nuevo Gasómetro, y en los penales venció 7 a 6.
En semis, River ganó 2 a 1 la ida ante Liga de Quito, pero en la revancha perdió 7 a 0 como visitante. En las finales, Liga de Quito derrotó a Fluminense y se consagró campeón.
Peñarol en 2021, eliminando en octavos a Nacional
En 2021, ahora con 56 equipos, Peñarol primero superó en la primera fase y luego ganó el Grupo E, zona en la que también estuvieron Corinthians, River Plate de Paraguay y Sport Huancayo.
Aquel elenco dirigido por Mauricio Larriera, quien ha expresado en ESPN que aquel equipo lo emocionaba con su juego, superó en cuartos a Sporting Cristal, pero en semis cayó contra Athletico Paranaense, club brasileño que en la final jugada en el Centenario le ganó 1 a 0 a RB Bragantino y se consagró campeón.
Montevideo City Torque y su gran Copa en 2026
En 2026, y entre 56 equipos participantes, Montevideo City Torque pudo meterse entre los cuatro mejores.
Primero, eliminó a Defensor Sporting por 1 a 0 con gol de Franco Romero en el partido único de la fase preliminar; luego ganó el Grupo F, superando a Gremio, Deportivo Riestra y Palestino.
En octavos, venció a Tigre; y en cuartos, a Cienciano, debiendo enfrentar en semis a Atlético Mineiro.
Cabe destacar que el capitán del equipo dirigido técnicamente por Marcelo Méndez es Gary Kagelmacher, quien también era titular en el Peñarol de Larriera en 2021.